A 型インフルエンザウイルス RNA ポリメラーゼの構造はウイルスゲノム複製に関する洞察を提供します

Nature volume 573、pages 287–290 (2019)この記事を引用

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A 型インフルエンザウイルスは季節性流行の原因となっており、新型の人獣共通感染症 A 型インフルエンザウイルスがヒトに伝播することでパンデミックが発生する可能性があります 1,2。 A 型インフルエンザウイルスには、セグメント化されたネガティブセンス RNA ゲノムが含まれており、PB1、PB2、および PA サブユニットで構成されるウイルス RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ (FluPolA) によって転写および複製されます 3、4、5。コウモリ A 型インフルエンザウイルスの FluPolA の高分解能結晶構造は以前に報告されていますが 6、ヒトおよび鳥類の FluPolA について利用できる完全な構造はありません。さらに、ゲノムウイルスRNA（vRNA）複製の分子機構（相補的RNA（cRNA）複製中間体を介して進行し、ポリメラーゼのオリゴマー化を必要とする7、8、9、10）は、ほとんど不明のままである。ここでは、結晶学と極低温電子顕微鏡を使用して、ヒトインフルエンザ A/NT/60/1968 (H3N2) および鳥インフルエンザ A/アヒル/福建省/01/2002 (H5N1) ウイルスの FluPolA の構造を解像度 3.0 で決定します。 –4.3 Å、cRNA または vRNA テンプレートの存在または非存在下。溶液中で、FluPolA は、PA サブユニットの C 末端ドメイン、PB1 の親指サブドメイン、および PB2 の N1 サブドメインを介してヘテロ三量体の二量体を形成します。 cRNA テンプレートに結合した単量体 FluPolA の極低温電子顕微鏡構造により、二量体界面での 3' cRNA の結合部位が明らかになります。我々は、細胞ベースのアッセイとインビトロアッセイを組み合わせて使用し、ウイルスゲノム複製中のvRNA合成にはFluPolA二量体の界面が必要であることを示しました。また、FluPolA の二量体化を妨げるナノボディ (単一ドメイン抗体) が vRNA の合成を阻害し、その結果、感染細胞におけるウイルスの複製を阻害することも示します。私たちの研究は、医学的に関連のある FluPolA の高解像度構造と、ウイルス RNA ゲノムの複製機構についての洞察を提供します。さらに、私たちの研究により、抗ウイルス薬の開発の標的となり得る FluPolA 内の部位が特定されました。

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すべてのデータは対応する著者から入手できるか、原稿や補足情報に含まれています。原子座標は、アクセッションコード 6QNW (H3N2 FluPolA)、6QPF (H5N1 FluPolA)、および 6QPG (H3N2 FluPolA + Nb8205) で PDB に登録されています。クライオ EM 密度マップは、アクセッションコード EMD-4661 (単量体 H3N2 FluPolA + cRNA + Nb8205)、EMD-4663 および EMD-4664 (二量体 H3N2 FluPolA + cRNA)、EMD-4666 (二量体) で電子顕微鏡データバンクに寄託されています。 H3N2 FluPolA + cRNA + Nb8205）、EMD-4660（単量体 FluPolB + cRNA）、および EMD-4986（単量体 H3N2 FluPolA + vRNA + キャップ付き RNA）。対応する原子座標はアクセッション番号 6QX3、6QX8、6QXE、6QWL で PDB に登録されています。と6RR7をそれぞれ。